Không phải tất cả các nốt tròn trên phim x quang đều là nốt mờ phổi đơn độc: không nên nhầm lẫn với bóng của một cấu trúc trên thành ngực hoặc da, như núm vú, một vết gãy xương sườn đang liền hoặc monitor điện tâm đồ.

Nguyên nhân quan trọng nhất cần loại trừ là ung thư phổi, bao gồm cả các dạng hiếm như u lympho phổi nguyên phát, u carcinoid và  di căn phổi đơn độc (u nguyên phát thường là u hắc tố, sarcoma hoặc ung thư tinh hoàn). Một khối u lành tính trong phổi bao gồm hamartomas và chondromas.

Nguyên nhân lành tính phổ biến nhất là u hạt, ví dụ do lao hoặc  nhiễm nấm, ví dụ như Coccidioidomycosis.[3] Các nguyên nhân nhiễm trùng khác bao gồm abcess phổi, viêm phổi (bao gồm Pneumocystis carinii pneumonia)hoặc nhiễm nocardial  hoặc giun (như dirofilariasis hoặc dog heartworm). Nốt mờ phổi đơn độc cũng có thể xuất hiện ở các  bệnh tự miễn, như viêm khớp dạng thấp hoặc u hạt Wegener.

Một SPN có thể xuất hiện trong dị dạng động tĩnh mạch, u máu hoặc một vùng nhồi máu. Cũng có thể là phổi biệt lập, hít phải dị vật hoặc  mảng màng phổi.